研究背景

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）作为全球慢性肝病首要病因，其年龄标化患病率达25-30%，不仅是终末期肝病的重要驱动因素，更是心脑血管事件及全因死亡的关键风险因素。鉴于当前缺乏获批的针对性治疗药物，识别可干预的致病因素以强化一级预防策略具有重大公共卫生价值。

前期研究基础

动物实验证据表明慢性缺氧状态可加剧肝脏脂肪变性进程，提示氧干预可能具有潜在治疗价值。在人类研究中，肺功能参数（FEV1、FVC）作为反映机体氧输送效率的客观指标，其与NAFLD的横断面关联已见报道。然而，一般人群肺功能与NAFLD发病风险的纵向因果关联尚未明确，特别是缺乏基于遗传证据的孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究验证。

研究设计与方法

南方医科大学南方医院国家肾脏病临床研究中心领衔的这项队列研究，纳入英国生物样本库（UK Biobank）中基线无肝脏疾病的340,253名受试者（平均年龄55.0±8.1岁，女性占52.0%）。通过标准化肺功能检测获取1秒用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC）指标，采用Cox比例风险模型评估肺功能参数与新发NAFLD及严重肝病（涵盖肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌及肝脏相关死亡复合终点）的关联强度。同时开展两样本MR分析，验证肺功能与肝脏结局的遗传因果关系。

主要研究结果

经过11.3年的随访发现：

1. 肺功能改善与新发NAFLD风险降低显著相关：FEV1占预计值百分比（FEV1% predicted）每升高1个标准差（SD），NAFLD发病风险降低10%（HR=0.90, 95%CI 0.88-0.93）

2. 严重肝脏事件风险呈现剂量反应关系：

   - 总体严重肝病风险下降10%（HR=0.90, 0.86-0.94）

   - 肝硬化风险降低9%（HR=0.91, 0.85-0.97）

   - 肝衰竭风险降低17%（HR=0.83, 0.74-0.93）

   - 肝脏相关死亡风险降低20%（HR=0.80, 0.72-0.89）

3. MR分析证实FEV1与NAFLD风险存在遗传水平负向关联（OR=0.85, 0.76-0.95）

临床启示

本研究首次通过大规模前瞻性队列结合遗传学证据揭示：肺功能储备能力是NAFLD发病的独立保护因素。这一发现具有双重临床意义：

1. 病理机制层面：提示慢性缺氧可能通过氧化应激、线粒体功能障碍等途径参与NAFLD进展；

2. 预防医学层面：将肺功能评估纳入代谢综合征管理，并通过有氧运动等干预措施改善心肺适能，可能成为NAFLD一级预防的新策略；